12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼（orelabrutinib）正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于（1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；（2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。对于诺诚健华而言，奥布替尼的获批意义重大，这是该公司首款获批上市的创新药，标志着公司从临床开发全面进入商业化阶段。
诺诚健华成立于2015年，由新药开发专家兼拥有丰富经验的企业管理者崔霁松博士和全球知名结构生物学家施一公教授联合创立。作为诺诚健华的首款药物，奥布替尼研发速度堪称高效。更重要的是，奥布替尼是具有独特优势的BTK抑制剂，具有成为“best-in-class”新药的潜力。
近期诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官崔霁松博士接受药明康德内容团队访谈时，讲述了公司首款创新药奥布替尼的诞生故事。
五年前，相识多年的崔霁松博士和施一公教授决定联合创立一家生物医药公司，专注于创新药研发。他们的初心是希望为中国乃至全球患者开发一些“first-in-class”和“best-in-class”的创新药物。于是，承载着他们梦想和希望的公司——诺诚健华诞生了，并将恶性肿瘤和自身免疫性疾病作为攻克方向。“选择这两类疾病是因为，它们在中国乃至全球的发病率都很高，目前尚无根治的办法，患者急需更好的治疗选择。”
公司启航后，团队很快把目光锁定在了近年来取得重大研究进展的BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）上，随后这款BTK抑制剂——奥布替尼成为了这家公司成立后的首款在研新药项目。
BTK是一种非受体酪氨酸激酶，于上世纪50年代被发现。作为B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，BTK在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要的角色。然而研究发现，许多B细胞疾病的发生与B细胞的异常激活相关。例如，在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，而这往往意味着BTK的激活。进一步研究表明，除了BCR信号通路，BTK也在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用，而B细胞和巨噬细胞是导致自身免疫性疾病发病机制的两个主要细胞类型。
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▲BCR受体和Fcγ体（FcγR）信号通路（图片来源：参考资料[2]）fSP帝国网站管理系统
BTK的这些特性使它成为了诺诚健华开发首个药物的理想选择。用崔霁松博士的话说，开发BTK抑制剂有望实现“一石二鸟”的作用：一方面，BTK抑制剂可选择性地阻断BTK激酶活性，通过调节信号通路干预B细胞发育，进而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展；另一方面，BTK抑制剂也有望治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等自身免疫性疾病。
彼时，已经有公司在开发BTK抑制剂。为了更好地造福患者，诺诚健华下定决心要开发一款具有“best-in-class”潜力的BTK抑制剂，而不是一款“me-too”药物。为此，从项目启动始，研发团队就对奥布替尼的分子结构做了基于科学的精心优化。例如，奥布替尼的骨架中心为一单环，而非稠环，这一独特的结构也成为奥布替尼具有高度选择性的原因之一。
它的独特优势还体现在更多方面。据崔霁松博士介绍，首先，它的靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100%，没有其它的脱靶效应，副作用很少。其次，在奥布替尼的开发中，研究人员采用了一种创新剂型——固体分散体（Amorphous Solid dispersion，ASD）。这种创新制剂能够提高奥布替尼的生物利用度，使得它在病人之间的个体化差别很小。
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2018年4月，奥布替尼针对复发/难治性CLL/SLL适应症完成首例患者给药，而奥布替尼的独特优势也很快在临床试验中得到了证实。2019年12月，在血液学疾病/癌症领域的国际盛会——美国血液学会（ASH）年会上，奥布替尼出色的临床试验数据首次亮相。2期临床研究数据显示：奥布替尼治疗复发/难治性CLL/SLL患者，总体客观缓解率（ORR）高达88.8%，亚组分析显示染色体17p（del 17p）缺失的患者ORR更是高达100%。
根据诺诚健华在2020年ASH年会上公布的最新更新数据：接受奥布替尼治疗的CLL/SLL患者ORR率提升至91.3%，同时也具有较高的完全缓解率（CR）、持久地反应和改善的安全性。
另外，在一项开放性、多中心的2期研究中，奥布替尼治疗中国复发/难治MCL患者取得了良好的效果：87例（87.9%）患者实现ORR，93.9%患者实现疾病控制。
与此同步，奥布替尼针对CLL/SLL适应症的上市申请（NDA）于2019年11月获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，并在两个月后以“具有明显治疗优势创新药”被纳入优先审评。今年3月，奥布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的新适应症上市申请也被纳入优先审评。
值得一提的是，在2020大众创业万众创新活动周期间，奥布替尼作为生物医药领域的代表，和宽频无线电能传输系统、量子点光电材料等高科技项目一起入选“2020颠覆性创新潜力榜”。
直至今日，奥布替尼这款创新药正式获批，为复发/难治性CLL/SLL患者以及MCL患者带来了新的治疗选择。而且它的低剂量和一天一次的给药方式，对于患者用药来说也非常方便、友好。崔霁松博士在访谈中表示，该公司在今年十月份已经完成了商业化团队的建立和培训。获批之后，奥布替尼将很快进入市场，惠及患者。
新药研发是个漫长的历程。根据塔夫茨大学药物开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development, CSDD）的统计，开发每个新药的时间已经超过10年，研发成本已超过20亿美元。而奥布替尼从立项到获批只用了5年多的时间。在初创公司中，这样的速度并不多见。
谈及奥布替尼较高的研发效率，崔霁松博士感叹：“这是包括研发团队在内的公司员工、合作伙伴、临床医生、以及参与试验的患者们同心协力的结果”。
据她介绍，为了加速将奥布替尼推向市场，诺诚健华采取了在中国和全球同步开发的策略。他们在澳大利亚提前完成了1期临床试验，收集了单剂量/多剂量的爬坡、不同人种的差别、PK/PD、有效性、安全性等临床数据，为奥布替尼中国临床试验的加速开展奠定了基础。在开发过程中，研发团队积极认真学习其它新药研发的经验和教训，避免了很多弯路，提高了研发效率。
与此同时，临床医生的支持也是这款新药能够快速面世不可或缺的因素，研究团队与临床医生之间的良好沟通，加速了奥布替尼的临床研发进展。
崔霁松博士还特别指出，这款新药能够加速获批，还得益于中国药品上市许可持有人（MAH）制度的出台，以及CDMO合作伙伴——药明康德子公司合全药业的鼎力相助。
2016年开始，中国政府推出了MAH制度试点方案，允许药品上市许可和生产许可分离，给中国生物医药产业的创新发展注入了一针“强心剂”。在MAH制度下，研发型企业可以作为上市许可持有人持有药品批准文号，委托药品生产企业与药品经营企业进行生产和销售。MAH的到来对于企业至关重要，因为它可以使企业节省新建生产线所需要的巨额资金，更专注于研发创新。正是这一制度改革，促就了诺诚健华和合全药业的合作。
前面提到，奥布替尼的一大优势是采用了非常创新的制剂——固体分散体。据崔霁松博士介绍，中国境内拥有这种技术的CDMO屈指可数。在调研了多家公司后，诺诚健华最终选择了合全药业作为合作伙伴。“合全药业不仅拥有我们所需要的固体分散体设备和规模，而且拥有非常强大的一体化的研发和生产能力，这对我们高效快速推进创新产品的开发进程至关重要。”崔霁松博士表示。
对于诺诚健华而言，本次获批治疗CLL/SLL患者和MCL患者只是奥布替尼开发历程的一个起点，因为这款创新药有潜力攻克更多疾病。目前，诺诚健华奥布替尼正在开展十多个临床试验，探索奥布替尼单药，或与其它药物联合治疗其它B细胞淋巴瘤的效果，包括华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、中枢神经系统白血病(CNSL)等等。
此外，诺诚健华也在系统性红斑狼疮、多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病中探索奥布替尼的疗效。在中国，奥布替尼针对系统性红斑狼疮的一项2a期研究正在进行中。2020年11月，奥布替尼用于治疗多发性硬化的2期临床试验获得美国FDA批准。最新研究发现，奥布替尼具有持续的抗炎作用和良好的安全性，而且可透过血脑屏障(BBB)，因此有治疗多发性硬化的潜力。
2020年之于诺诚健华，是意义非凡的一年。不仅迎来了首款创新产品奥布替尼，该公司还在3月份正式登陆港交所。截止目前，诺诚健华已自主研发了11款候选创新药物，其中4款药物在临床开发中，7款药物处于IND准备阶段。
在崔霁松博士看来，奥布替尼的获批对于诺诚健华只是一个开始。“在接下来的五年，我们会在坚持自主研发新药的同时，借助合作伙伴的力量，将更多优秀创新产品推出市场乃至国际市场，同时也将海外的优质创新药加快引入中国，以造福更多患者。这是公司和整个团队想为患者开发出高质量创新药的共同理想。”
